The presented study introduces a new theoretical model of collapse for social, cultural, or political systems. Based on the current form of quantum anthropology conceptualized by Heidi Ann Russell, further development of this field is provided. The new theoretical model is called the spiral model of collapses, and is suggested to provide an analytical framework for collapses in social, cultural, and political systems. The main conclusions of this study are: 1) The individual crises in the period before a (...) collapse of social, cultural, and political systems form the trajectory of a conical helix similar to a vortex. 2) The occurrences of crises in the period before a collapse have the shape of the trajectory on the surface of the circular cone with a convex wall narrowing up to its peak. The shape of this cone is based on the Fibonacci sequence coiled into the three-dimensional space. 3) The constant circular movement along the trajectory of crises can occur in exceptional situations in the development of social, cultural, and political systems; however, such a state is always temporary. In such cases, the trajectory of the crisis does not follow the Fibonacci sequence, but the shape of a regular helix. Remaining on the trajectory of a regular helix in the long-term is highly improbable for social, cultural, and political systems. 4) The creation of new potentialities after the final collapse of a system is explained by the conception of topological inversion, when the heretofore embodied part of the energy-information field returns to the global, wave-particle energy-information potential. 5) The global, wave-particle energy-information potential is a source of energy-information for future embodiments in the sense of the future collapses of wave functions. (shrink)

Abstract: Many, if not most philosophers, deny that a sentence like ‘Sherlock Holmes smokes’ could be true. However, this attitude conflicts with the assignment of true to that sentence by natural language speakers. Furthermore, this process of assigning truth values to sentences like ‘Sherlock Holes smokes’ seems indistinguishable from the process that leads speakers to assign true to other sentences, those like ‘Bertrand Russell smokes’. I will explore the idea that when speakers assign the value true to the first (...) sentence, they are not mistaken or confused — that we ought to take these assignments at face value. I show how the most popular alternative to this idea is inadequate for explaining various sentences involving fictional names. In addition, I offer evidence that these truth value assignments to sentences are tracking semantic content rather than pragmatic effects. (shrink)

In a recent article, Christopher Ormell argues against the traditional mathematical view that the real numbers form an uncountably infinite set. He rejects the conclusion of Cantor’s diagonal argument for the higher, non-denumerable infinity of the real numbers. He does so on the basis that the classical conception of a real number is mys- terious, ineffable, and epistemically suspect. Instead, he urges that mathematics should admit only ‘well-defined’ real numbers as proper objects of study. In practice, this means excluding as (...) inadmissible all those real numbers whose decimal expansions cannot be calculated in as much detail as one would like by some rule. We argue against Ormell that the classical realist account of the continuum has explanatory power in mathematics and should be accepted, much in the same way that "dark matter" is posited by physicists to explain observations in cosmology. In effect, the indefinable real numbers are like the "dark matter" of real analysis. (shrink)

This volume offers a collective study of the work of P. F. Strawson (1919-2006) and an exploration of its relevance for current philosophical debates. It is the first book since Strawson's death to cover the full range of his philosophy, with chapters by world-leading experts about his lasting contributions to the philosophy of language, metaphysics, epistemology, moral philosophy, and philosophical methodology. It aims to achieve a balance between exegesis of Strawson, critical engagement, and consideration of the reception and continuing value (...) of his work. It explores the intellectual relations between Strawson and some of his predecessors and contemporaries and it will be an indispensable source for scholars and students of twentieth-century philosophy and its influence in the twenty-first. With contributions by Anne Bezuidenhout, Ian Rumfitt, Paul Snowdon, Quassim Cassam, Michelle Montague, Hans-Johann Glock, Anil Gomes, Lilian Alweiss, Giuseppina D'Oro, A.P. Martinich, Paul Russell, Lucy Allais, and Victoria McGeer. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. 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It is common for philosophers to argue that psychopaths are not morally responsible because they lack some of the essential capacities for morality. In legal terms, they are criminally insane. Typically, however, the insanity defense is not available to psychopaths. The primary reason is that they appear to have the knowledge and understanding required under the M’Naghten Rules. However, it has been argued that what is required for moral and legal responsibility is ‘deep’ moral understanding, something that psychopaths do not (...) have either due to their lacking empathy or practical reason. In the first part of the paper, I argue that psychopaths do not lack the abilities required for deep moral understanding, although they have deficits in those areas. According the M’Naghten Rules, therefore, psychopaths are not insane. Under a less strict formulation of the insanity plea, like the Model Penal Code, however, there is a good case to be made for their lacking substantial capacity. I argue that because psychopathy is an essentially moral disorder, and because of the nature of psychopathic violence, psychopaths should not be excused under the insanity plea. It would be tantamount to excusing someone for committing a crime because they are bad. Arguably, this contravenes the entire system of law. (shrink)

Fictional names present unique challenges for semantic theories of proper names, challenges strong enough to warrant an account of names different from the standard treatment. The theory developed in this paper is motivated by a puzzle that depends on four assumptions: our intuitive assessment of the truth values of certain sentences, the most straightforward treatment of their syntactic structure, semantic compositionality, and metaphysical scruples strong enough to rule out fictional entities, at least. It is shown that these four assumptions, taken (...) together, are inconsistent with referentialism, the common view that names are uniformly associated with ordinary individuals as their semantic value. Instead, the view presented here interprets names as context-sensitive expressions, associated in a context of utterance with a particular act of introduction, or dubbing, which is then used to determine their semantic value. Some dubbings are referential, which associate names with ordinary individuals as their semantic values; others are fictional, which associate names, instead, with sets of properties. Since the semantic values of names can be of different sorts, the semantic rule interpreting predication must be complex as well. In the body of the paper, I show how this new treatment of names allows us to solve our original puzzle. I defend the complexity of the semantic predication rule, and address additional worries about ontological commitment. (shrink)

In “Semantics of Fictional Terms,” Garcia-Carpintero critically surveys the most recent literature on the topic of fictional names. One of his targets is realism about fictional discourse. Realists about fictional discourse believe that: (a) it contains true sentences that have fictional names as their subjects; (b) sentences containing names can be true only if those names have referents; (c) fictional names have fictional characters – abstract objects – as their referents. The fundamental problem that arises for realists is that not (...) all true sentences containing fictional names are plausibly about abstract objects. This leads to the need to introduce disjunctive conceptions of property attribution that Garcia-Carpintero claims are implausible, and that realism should therefore be rejected. He also maintains, however, that (a) is correct. I agree. Furthermore, I am also committed to anti-realism about fictional discourse – that fictional names have no referents. Garcia-Carpintero claims that my view is simply a notational variant of realism. I argue that this is false – that my view could not possibly be a notational variant of any extant realist theory. (shrink)

Whether anorexic patients should be able to refuse treatment when this potentially has a fatal outcome is a vexed topic. A recent proposal for a new category of ‘terminal anorexia’ suggests criteria when a move to palliative care or even physician assisted suicide might be justified. I argue that this proposed diagnosis presents a false sense of certainty of the illness trajectory by conceptualizing anorexia in analogy with physical disorders and stressing the effects of starvation. Furthermore, this conceptualization is in (...) conflict with the claim that individuals who meet the diagnostic criteria for terminal anorexia have decision making capacity. It should therefore be rejected. (shrink)

In the recent epistemological literature much has been written about the nature of suspending judgement or agnosticism. There has also been a surge of recent interest in the nature of ignorance. But what is the relationship between these two epistemically significant states? Prima facie, both suspension and ignorance seem to involve the lack of a correct answer to a question. And, again prima facie, there may be some intuitive attraction to the idea that when one is ignorant whether p, one (...) ought to suspend judgement whether p. In this paper we will explore a range of different possible normative connections between ignorance and suspension of judgement. We will also discuss how both ignorance and suspension are related to having inconclusive evidence. As we will see, the issues can become quite complex due to the fact that there are different, competing views about the nature of ignorance and also about the nature of suspension. Moreover, there are importantly different kinds of epistemic norms. Our overall aim then will be to systematically chart how these different choices will impact the possible normative connections between ignorance and suspension. (shrink)

It is often argued that the ability to imagine what others think and feel is central to moral functioning. In this paper, I consider to what extent this is true. I argue that neither the ability to think of others as having representational mental states, nor the ability to imagine being in their position, is necessary for moral understanding or moral motivation. I go on to argue that the area in which thinking about others’ thoughts and feelings appears to play (...) the largest role is that of supererogatory actions. Being able to get on well with others seems to be importantly predicated on our ability to think about their thoughts and feelings and being able to take up their perspective. However, when it comes to grosser moral norms and restrictions, such as harm norms, there is little reason to think that thinking about others’ thoughts and feelings plays a central role in understanding such norms or being motivated by them. (shrink)

Many spectacular claims about psychopaths are circulated. This contribution aims at providing the reader with the more complex reality of the phenomenon (or phenomena), and to point to issues of particular interest to philosophers working in moral psychology and moral theory. I first discuss the current evidence regarding psychopaths’ deficient empathy and decision-making skills. I then explore what difference it makes to our thinking whether we regard their deficit dimensionally (as involving abilities that are on or off) and whether we (...) focus on primary or secondary psychopathy. My conclusion is that most grand claims about psychopathy settling long-standing debates in moral philosophy and psychology are overblown, but there is much to be learnt from this disorder when it comes to formulating modern theories of moral psychology. (shrink)

My aim in this paper is to show that the existence of empty names raise problems for the Millian that go beyond the traditional problems of accounting for their meanings. Specifically, they have implications for Millian strategies for dealing with puzzles about belief. The standard move of positing a referent for a fictional name to avoid the problem of meaning, because of its distinctly Millian motivation, implies that solving puzzles about belief, when they involve empty names, do in fact hang (...) on Millian assumptions after all. (shrink)

This book is about whether reference to an individual is the essential feature of a proper name -- a widely held view -- or whether referring to an individual is simply a contingent feature. Three questions need resolving, then. First, whether all names in particular contexts are themselves referring devices. Second, whether recognizing names types and the consequent issue of their ambiguity can be resolved simply by distinguishing between name types and tokens thereof. Last, whether names are ever referential in (...) the way Kripke and others have convincingly argued. The answer to first two questions is negative. The answer to third is a qualified "yes." I explain the theory that allows for these answers in the manuscript, as well as addressing other issues such as: the problem of fictional names; descriptive names; empty names; what an act of naming consists of; an account of ontological commitment; and the data that suggests that names are predicates. (shrink)

In the replies to my critics that follow I offer a more detailed account of the specific papers that they discuss or examine. The papers that they are especially concerned with are: “The Material World and Natural Religion in Hume’s Treatise” (Ryan) [Essay 3], “Hume’s Skepticism and the Problem of Atheism” (Fosl) [Essay 12], and “Hume’s Philosophy of Irreligion and the Myth of British Empiricism (Gautier) [Essay 16].

Recasting Hume and Early Modern Philosophy is a collection of essays that are all concerned with major figures and topics in the early modern philosophy. Most of the essays are concerned, more specifically, with the philosophy of David Hume (1711-1776). The sixteen essays included in this collection are divided into five parts. These parts are arranged under the headings of: (1) Metaphysics and Epistemology; (2) Free Will and Moral Luck; (3) Ethics, Virtue and Optimism; (4) Skepticism, Religion and Atheism; and (...) (5) Irreligion and the Unity of Hume’s Thought. A particularly important theme running through many of these essays is the subject of Hume’s irreligious aims and intentions. The fifth and final part of the collection is devoted to an articulation and defence of this specific understanding of Hume’s philosophical thought. (shrink)

By a `denoting phrase' I mean a phrase such as any one of the following: a man, some man, any man, every man, all men, the present King of England, the present King of France, the center of mass of the solar system at the first instant of the twentieth century, the revolution of the earth round the sun, the revolution of the sun round the earth. Thus a phrase is denoting solely in virtue of its form. We may distinguish (...) three cases: (1) A phrase may be denoting, and yet not denote anything; e.g., `the present King of France'. (2) A phrase may denote one definite object; e.g., `the present King of England' denotes a certain man. (3) A phrase may denote ambiguously; e.g. `a man' denotes not many men, but an ambiguous man. The interpretation of such phrases is a matter of considerably difficulty; indeed, it is very hard to frame any theory not susceptible of formal refutation. All the difficulties with which I am acquainted are met, so far as I can discover, by the theory which I am about to explain. (shrink)

There seems to be a striking parallel between the features of psychopaths and those of agential groups, including states and corporations. Psychopaths are often thought to lack some of the capacities that are constitutive of moral agency. Two features of psychopaths are commonly identified as grounds for limiting their moral responsibility: (i) their lack of relevant emotional capacities and (ii) their flawed rational capacities. Roughly, the first argument is that the lack of moral emotions such as sympathy, guilt, or shame (...) negatively impacts moral perception and therewith an agent's capacity for moral reasoning. The second argument is that psychopaths are diminished in their agency as such, not just in their moral agency; they are erratic and impulsive and show other significant failures of rationality. Using the 2020 Juukan Gorge disaster in Western Australia as a case study, I conclude that deliberate or reckless corporate irrationality cannot be grounds for diminished corporate moral responsibility. Corporate agents are chiefly responsible for core aspects of their moral agency, including their internal epistemic structures and decision-making processes. They have obligations to establish or maintain internal epistemic integrity and consistency. (shrink)

Empty names vary in their referential features. Some of them, as Kripke argues, are necessarily empty -- those that are used to create works of fiction. Others appear to be contingently empty -- those which fail to refer at this world, but which do uniquely identify particular objects in other possible worlds. I argue against Kripke's metaphysical and semantic reasons for thinking that either some or all empty names are necessarily non-referring, because these reasons are either not the right reasons (...) for thinking that a name necessarily must fail to refer, or they are too broad -- they make every empty name necessarily non-referential. Plausibly, the explanation for the necessary non-reference of fictional names should be semantic, yet the explanation should not rule out a priori the contingent non-reference of certain other empty names. In light of this, I argue that a name's semantic value needs to carry information about its referential potential. I claim that names do so by encoding information about the way they were introduced into discourse. Names that are fictional will be marked as being non-referential -- they will fail to refer as a matter of their semantics. In contrast, names that are contingently empty will be marked as referential, but they will be failed referential names that could have been successful. The reason, then, for the non-referential status of a fictional name, will be semantic, as our intuitions suggest it should be. Likewise, the reason for the non-referential status of other empty names, those created by acts of failed attempts to refer, will be metaphysical, again, in keeping with our intuitions. (shrink)

According to EJ Lowe, diachronic necessity and synchronic necessity are logically independent. Diachronic possibility concerns what could happen to an object over time and therefore concerns future possibilities for that object given its past history. Synchronic possibility concerns what is possible for an object in the present or at a past present moment. These are logically independent, given certain assumptions. While it may true that because I am 38, it is impossible diachronically for me to be 30 (at least once (...) we restrict the degree of relevant possibility), it is possible, given that at some point in the past, I may have been conceived slightly earlier than I was, that I am now 37. Likewise, it is possible diachronically for me to be somewhere other than where I am, but given that one object cannot be in different places at the same time, it is impossible for me now to be somewhere other than where I am, and this is true at each past point in my history too. There are, then, two axis upon which to distinguish what is and is not possible: tensed possibilities and possibilities of degree, which include nomic, metaphysical, and logical necessities, among others. I examine the interactions between these possibilities and I come to the conclusion that logical necessity is not in fact logical necessity simpliciter. Whether something is logically necessary depends upon tensed possibilities. I argue that while synchronic logical necessity entails diachronic logical necessity, the reverse entailment does not hold. I explore the consequences of this for certain philosophical debates in semantics including the concept of rigid designation, and descriptive names. (shrink)

There are many examples offered as evidence that proper names are predicates. Not all of these cases speak to a name’s semantic content, but many of them do. Some of these include attributive, quantifier, and ambiguity cases. We will explore those cases here, and we will see that none of them conclusively show that names are predicates. In fact, all of these constructions can be given alternative analyses that eliminate the predicative characteristics of names they feature. These analyses do not (...) involve having names functioning as predicates in any way at all. In attributive cases, the names within them are to be understood as occurring in a comparative construction, not an attributive construction. In the last two sorts of cases, the names that occur are analyzed as part of a more complex referring device for a specific domain, rather than functioning as predicates. Both paraphrases can be given plausible semantic treatments that have significant advantages over their competitors. For this reason, there is less motivation to focus on predicative views of proper names. (shrink)

This is what I hope is an illuminating, and to a certain degree, novel exposition of Montague Grammar. It is against many standard interpretations, and perhaps even against things Montague himself says at times. However, it makes more sense of how his various commitments fit together in a systematic way. Why, for instance, is it called "Montague Grammar" rather than "Montague Semantics," and what role does his commitment to Fregeanism plays in his conception of language? It is clear that he (...) is committed to the idea that function application is the fundamental mode of semantic composition, and that he is committed to an intensional framework. However, intensions have, since Carnap, been understood as nearly conceptually equivalent to functions from possible worlds to sets of individuals. But, in truth, possible worlds semantics is just dressed up extensional semantics. There are just more objects to go around to serve as inputs for functions, whatever we think of their ontological status. That is, possible worlds semantics is really a semantic reduction of intensional semantics achieved by expanding our ontological commitments. It would be difficult to make sense of Montague's strong commitment to Fregean semantics, if his notion of intension was that of Carnap's. According to my interpretation, Montague's notion of intension must be distinct from the version adopted by possible world semantics. Montague took seriously the idea that intensional semantics was something quite different from extensionalist semantics. The first was not reducible to the second semantically speaking. Just as Frege believed that meaning consisted of both sense and reference, so too did Montague. However, just as Frege also believed, Montague thought that sense and reference were systematically related. As I illustrate, interpreting Montague as adopting a different notion of intension can also resolve the apparent problem of distinguishing the difference in meaning between intensional equivalents. It might also enable us to draw a distinction in epistemic logic between an agent having contradictory beliefs and believing contradictions. (shrink)

This was a public talk given in the spring of 2013 during sexual assault awareness week. I believe roughly 800 attended. The philosophy dept was NOT expecting that but at any rate, this is the gist: While there are many different motivations for raising questions about the Sexual Assault Awareness Movement, at least one motivation comes from feminist controversies about what counts as consensual sex. Historically, this controversy arose between those known as "anti-pornography feminists", and "sex positive feminists" whose proponents (...) had very different understandings of what counts as sexual autonomy for women. It is important to understand that questioning the current definitions of what counts as an instance of sexual assault does not entail an anti-feminist agenda. There is not a unified feminist front on this topic. To assume otherwise is to risk silencing victims of sexual assault even further by imposing a particular conception of sexual assault upon them that they might themselves reject. If we are to properly address sexual assault as feminists we must listen to victims of sexual assault and develop a theory of consent in tandem with victims' own understanding of that concept. (shrink)

I examine three ‘anti-object’ metaphysical views: nihilism, generalism, and anti-quantificationalism. After setting aside nihilism, I argue that generalists should be anti-quantificationalists. Along the way, I attempt to articulate what a ‘metaphysically perspicuous’ language might even be.

In this paper, I argue that standard psychological continuity theory does not account for an important feature of what is important in survival – having the property of personhood. I offer a theory that can account for this, and I explain how it avoids the implausible consequences of standard psychological continuity theory, as well as having certain other advantages over that theory.

Enactivists frequently argue their account heralds a revolution in cognitive science: enactivism will unseat cognitivism as the dominant paradigm. We examine the lines of reasoning enactivists employ in stirring revolt, but show that none of these prove compelling reasons for cognitivism to be replaced by enactivism. First, we examine the hard sell of enactivism: enactivism reveals a critical explanatory gap at the heart of cognitivism. We show that enactivism does not meet the requirements to incite a paradigm shift in the (...) Kuhnian sense—there is no internal crisis in cognitivism. Nor does it provide inherently better explanations of cognition as some have claimed. Second, we consider the soft sell of enactivism: enactivism provides a more attractive, parsimonious, or clear-eyed lens on cognition. This move proves to boil down to a misunderstanding of how theories are selected in science. Instead we lend support to a broader and more desirable way to conceive of enactivism, the recent proposal that enactivism is a philosophy of nature. We explain how a philosophy of nature does more than support a single research paradigm by integrating scientific questions into a cohesive picture. (shrink)

Desire theories of well-being claim that how well our life goes for us is solely determined by the fulfilment and frustration of our desires. Several writers have argued that these theories are incorrect because they fail to capture the harms of self-sacrifice and severe depression. In this paper, I argue that desire theories of well-being can account for the harm of both phenomena by rejecting proportionalism about desire and motivation. This is the view that desires always motivate proportionally to their (...) strength. If we reject this view, then we can explain the harm of many cases of self-sacrifice as arising when we act upon our weaker desires and thereby frustrate our stronger desires. Moreover, the harm of many cases of severe depression can be explained by its suppression of the motivational force of desires. This inevitably frustrates desires that we are left unmotivated to fulfil. I argue that this approach captures the experiential quality of self-sacrifice and severe depression better than rival views that seek to problematise these phenomena for desire theories of well-being. Moreover, these theories have sufficient conceptual resources to account for residual cases of self-sacrifice and severe depression that are less well explained by this approach. (shrink)

Standard rigid designator accounts of a name’s meaning have trouble accommodating what I will call a descriptive name’s “shifty” character -- its tendency to shift its referent over time in response to a discovery that the conventional referent of that name does not satisfy the description with which that name was introduced. I offer a variant of Kripke’s historical semantic theory of how names function, a variant that can accommodate the character of descriptive names while maintaining rigidity for proper names. (...) A descriptive name’s shiftiness calls for a semantic account of names that makes their semantic values bipartite, containing both traditional semantic contents and what I call "modes of introduction." Both parts of a name's semantic value are derived from the way a name gets introduced into discourse -- from what I refer to as its "context of introduction." Making a name's semantic value bipartite in this way allows for a definite description to be a part of proper name's meaning without thereby sacrificing that name’s status as a rigid designator. On my view, a definite description is part of descriptive name’s mode of introduction. That is, it is part of what determines the content assigned to that name. As it turns out, making a definite description part of a descriptive name’s mode of introduction allows for that definite description to play the role of a mere reference-fixer regarding that name’s content, as Kripke would have it. However, my account allows a definite description to fix a descriptive name’s content actively over time, thereby explaining its inherent shiftiness. (shrink)

Recently, and rather startlingly, given the history of the debate about a name's semantic content, some claim that names are in fact predicates -- predicativism. Some of predicativists claim that a name's semantic content involves the concept of being called -- calling accounts that have been traditionally meta-linguistic. However, these accounts fail to be informative. Inspired by Burge's claim that proper names are literally true of the individuals that have them, Fara develops a non-meta-linguistic concept of being called analysed in (...) terms of property attributions. I offer seven separate reasons for rejecting the account, one of which is that Fara's development of the view, at least, has implausible consequences for a theory of name acquisition. I sketch an alternative account of name acquisition that is meta-linguistic in nature, but because it is not offered as a theory of name's content, the standard worries fail to apply. In fact, I argue that an account of name acquisition must be meta-linguistic, and therefore a more nuanced conception of meta-linguistic speech acts is required. The account invokes Austin's performative-constative distinction. It analyses name acquisition as due to performative meta-linguistic speech acts. (shrink)

Psychopaths are the bugbears of moral philosophy. They are often used as examples of perfectly rational people who are nonetheless willing to do great moral wrong without regret; hence the disorder has received the epithet “moral insanity” (Pritchard 1835). But whereas philosophers have had a great deal to say about psychopaths’ glaring and often horrifying lack of moral conscience, their aesthetic capacities have received hardly any attention, and are generally assumed to be intact or even enhanced. Popular culture often portrays (...) psychopaths in ways that suggest a great gap between their amorality and their aesthetic sensitivity. In The Silence of the Lambs (Jonathan Demme, 1991), Hannibal Lecter appreciates fine art, fashion, and wine, while he eats his way through his enemies. His real-life counterparts, however, do not demonstrate the same sensitivities. There is no evidence that psychopaths are capable of real aesthetic appreciation, and some evidence that they are not. In this paper, we set out the limited evidence for the psychopath’s deficient aesthetic sensitivity. The best explanations of what the psychopath lacks turn out to implicate abilities that are also thought to be central to moral thought and action: an impaired capacity for empathizing with others and deficient ability to take a disinterested attitude towards things (socalled distance). We endorse the latter explanation. Thinking about what underlies the psychopath’s deficient aesthetic understanding turns out to throw light on a difficult problem: the connection between ethics and aesthetics. (shrink)

Throughout his lectures and published writings on anthropology, Kant describes a form of unintentional, unstructured, obscure, and pleasurable imaginative mental activity, which he calls fantasy (Phantasie), where we ‘take pleasure in letting our mind wander about in obscurity.’ In the context of his pragmatic anthropology, Kant was concerned not only to describe this form of mental activity as a fact of human psychology, but more importantly, to criticize and discourage it. But must we share Kant’s negative evaluation? Could fantasy play (...) a positive role in some kinds of experience? In this paper I first reconstruct Kant’s conception of fantasy, and then consider what role fantasy might play in aesthetic experience. Precisely because of his anxieties about fantasy, Kant is careful to distinguish between the lawless freedom of the imagination in fantasy and the ‘free lawfulness’ of the imagination in aesthetic judgment. Departing from Kant, and with help from Susan Sontag, I argue that certain aesthetic objects, especially certain works of modernist art, positively invite fantasy, making fantasy part of proper aesthetic appreciation. I conclude by suggesting that while fantasy can indeed play a positive role in aesthetic appreciation, there is still reason to regard fantasy as ‘normatively ambiguous.’. (shrink)

Should we make significant sacrifices to ever-so-slightly lower the chance of extremely bad outcomes, or to ever-so-slightly raise the chance of extremely good outcomes? *Fanaticism* says yes: for every bad outcome, there is a tiny chance of extreme disaster that is even worse, and for every good outcome, there is a tiny chance of an enormous good that is even better. I consider two related recent arguments for Fanaticism: Beckstead and Thomas's argument from *strange dependence on space and time*, and (...) Wilkinson's *Indology* argument. While both arguments are instructive, neither is persuasive. In fact, the general principles that underwrite the arguments (a *separability* principle in the first case, and a *reflection* principle in the second) are *inconsistent* with Fanaticism. In both cases, though, it is possible to rehabilitate arguments for Fanaticism based on restricted versions of those principles. The situation is unstable: plausible general principles tell *against* Fanaticism, but restrictions of those same principles (with strengthened auxiliary assumptions) *support* Fanaticism. All of the consistent views that emerge are very strange. (shrink)

This paper concerns two topics which, I hope to show, are vitally connected. One is the distinctive importance of appellate adjudication in the legal system of United States. The other is the workings of entangled concepts in the law. That appellate adjudication is important in some sense may seem obvious to everybody (to a few it will seem obvious that appellate adjudication is unimportant). My point will be that via appellate adjudication courts engineer entangled legal concepts, and it is this (...) aspect of appellate adjudication that is both crucial and unique to it, at least in the U.S. legal system. Entangled concepts intertwine description and evaluation; entangled legal concepts facilitate and constrain legal reasoning and legal judgments, in ways that distinguish legal adjudication from pure politics or the implementation of public policy. In the paper itself, I demonstrate more fully what it is for a legal concept to be an entangled one and how entanglement supplies guidance in adjudication. I also broach how entanglement in legal concepts and engineered entanglement have significance for legal pedagogy; appellate adjudication; the respective roles of the judiciary, the legislature, and administrative agencies; the erosion of the distinction between so-called public law and so-called private law; and our understanding of the fact/value distinction. -/- Understanding more specifically the nature of the entanglement at work in appellate adjudication requires much closer scrutiny of appellate opinions than we usually give. I examine carefully the background to MacPherson v. Buick and Justice Benjamin Cardozo’s particular re-engineering of ‘negligence’ and ‘duty,’ entangled concepts belonging to the same legal taxonomy. Via this scrutiny, I demonstrate the flaws in the engineering of some concepts in the buildup to MacPherson, and how these flaws led to those concepts’ collapse and ultimately to Cardozo’s re-engineering of ‘negligence’ and ‘duty.’ I also explain why careful understanding of the engineering of entangled legal concepts can make us appreciate that even the most successful of such concepts have within in them the grounds for their own obsolescence. -/- To show that conceptual engineering of entangled concepts occurs outside the context of state common law, I also examine how the U.S. Supreme Court has engineered ‘commerce’, itself an entangled concept. The recent decision regarding the individual mandate in the Affordable Care Act makes this example particularly timely. This secondary example also clarifies the nature of entanglement and engineering it. -/- This article concerns appellate adjudication in any area of law. I maintain that whether we are dealing with private law or public law, common law or statutory law or Constitutional law, the defining feature of appellate adjudication is its continuous engineering and reengineering of entangled legal concepts. The merger of fact and value in these concepts explains both the fertility of appellate adjudication and the constraints judges work with when they work with legal concepts that entangle fact and value. (shrink)

There are few who would deny that P. F. Strawson’s “Freedom and Resentment” (1962) ranks among the most significant contributions to modern moral philosophy. Although any number of essays have been devoted to it, Pamela Hieronymi’s 'Freedom, Resentment, and the Metaphysics of Morals' is the first book-length study. The aim of Hieronymi’s study is to show that Strawson’s “central argument” has been “underestimated and misunderstood.” Hieronymi interprets this argument in terms of what she describes as Strawson’s “social naturalism”. Understood this (...) way, Hieronymi maintains, “the argument is powerful”. In what follows I argue that while Hieronymi’s discussion is stimulating and provides valuable insights into “Freedom and Resentment,” neither the interpretation advanced nor the social naturalist position that it describes is convincing. (shrink)

What makes a person the same over time is a question dealt with by many philosophers. I too offered a purely metaphysical answer in a different work, however, as with many other theorists, I offered an answer outside of considering the political consequences of the theory I offered. Upon reflection, I now see that this was a mistake in need of correction. This is because theories concerning how an individual person remains one and the same over time presupposes an understanding (...) of the nature of personhood as an ontological kind. While being a person is a purely metaphysical matter, the fact is that having the status of being a person is highly significant both morally and politically, as any social movement fighting for being granted this status to groups of individuals who have been denied it. To ignore the moral and political consequences of a metaphysical theory of persons is therefore ethically irresponsible. I argue that many of the assumptions concerning personhood are ethically and politically biased in favor of a conception of persons that disadvantages certain individuals, and that examining and correcting these biases is essential to be ethically responsible theorists of personhood. (shrink)

Mechanistic explanations are often said to explain because they reveal the causal structure of the world. Conversely, dynamical models supposedly lack explanatory power because they do not describe causal structure. The only way for dynamical models to produce causal explanations is via the 3M criterion: the model must be mapped onto a mechanism. This framing of the situation has become the received view around the viability of dynamical explanation. In this paper, I argue against this position and show that dynamical (...) models can themselves reveal causal structure and consequently produce nonmechanistic, dynamical explanations. Taking the example of cell fates from systems biology, I show how dynamical models, and specifically the attractor landscapes they describe, identify the causes of cell differentiation and explain why cells select particular fates. These dynamical features of the system better fit Woodward’s (2010, 2018) criteria of specificity and proportionality and make them the best candidate causes of cell fates than mechanisms. I also show how these causes are irreducible and inaccessible to mechanistic models, making 3M unworkable and counterproductive in this case. Dynamical models can reveal dynamical causes and thereby provide causal explanations. (shrink)

This paper considers a new problem for desire theories of well-being. The problem claims that these theories are implausible because they misvalue the effects of fleeting desires, long-standing desires, and fluctuations in desire strength on well-being. I begin by investigating a version of the desire theory of well-being, simple concurrentism, that fails to capture intuitions in these cases. I then argue that desire theories of well-being that are suitably stability-adjusted can avoid this problem. These theories claim that the average strength (...) of a desire, and the length of time that it is held, both influence the extent to which its fulfilment or frustration affects well-being. I end by considering whether value-fulfilment theories of well-being have a more attractive response to this problem. I find that these theories have significant downsides that make them unappealing alternatives. (shrink)

“Pragmatic encroachers” about knowledge generally advocate two ideas: (1) you can rationally act on what you know; (2) knowledge is harder to achieve when more is at stake. Charity Anderson and John Hawthorne have recently argued that these two ideas may not fit together so well. I extend their argument by working out what “high stakes” would have to mean for the two ideas to line up, using decision theory.

People with the kind of preferences that give rise to the St. Petersburg paradox are problematic---but not because there is anything wrong with infinite utilities. Rather, such people cannot assign the St. Petersburg gamble any value that any kind of outcome could possibly have. Their preferences also violate an infinitary generalization of Savage's Sure Thing Principle, which we call the *Countable Sure Thing Principle*, as well as an infinitary generalization of von Neumann and Morgenstern's Independence axiom, which we call *Countable (...) Independence*. In violating these principles, they display foibles like those of people who deviate from standard expected utility theory in more mundane cases: they choose dominated strategies, pay to avoid information, and reject expert advice. We precisely characterize the preference relations that satisfy Countable Independence in several equivalent ways: a structural constraint on preferences, a representation theorem, and the principle we began with, that every prospect has a value that some outcome could have. (shrink)

In this article, I will consider whether, and in what way, doxastic states can harm. I’ll first consider whether, and in what way, a person’s doxastic state can harm her, before turning to the question of whether, and in what way, it can harm someone else.

Dog whistling—speech that seems ordinary but sends a hidden, often derogatory message to a subset of the audience—is troubling not just for our political ideals, but also for our theories of communication. On the one hand, it seems possible to dog whistle unintentionally, merely by uttering certain expressions. On the other hand, the intention is typically assumed or even inferred from the act, and perhaps for good reason, for dog whistles seem misleading by design, not just by chance. In this (...) paper, I argue that, to understand when and why it’s possible to dog-whistle unintentionally (and indeed, intentionally), we’ll need to recognize the structure of our linguistic practices. For dog whistles and for covertly coded speech more generally, this structure is a pair of practices, one shared by all competent speakers and the other known only to some, but deployable in the same contexts. In trying to identify these enabling conditions, we’ll discover what existing theories of communicated content overlook by focusing on particular utterances in isolation, or on individual speakers’ mental states. The remedy, I argue, lies in attending to the ways in which what is said is shaped by the temporally extended, socio-politically structured linguistic practices that utterances instantiate. (shrink)

ABSTRACTIn this paper I defend a form of epistocracy I call limited epistocracy – rule by institutions housing expertise in non-political areas that become politically relevant. This kind of limited epistocracy, I argue, isn't a far-off fiction. With increasing frequency, governments are outsourcing political power to expert institutions to solve urgent, multidimensional problems because they outperform ordinary democratic decision-making. I consider the objection that limited epistocracy, while more effective than its competitors, lacks a fundamental intrinsic value that its competitors have; (...) namely, political inclusion. After explaining this challenge, I suggest that limited epistocracies can be made compatible with robust political inclusion if specialized institutions are confined to issuing directives that give citizens multiple actionable options. I explain how this safeguards citizens’ inclusion through rational deliberation, choice, and contestation. (shrink)

G. E. M. Anscombe’s view that agents know what they are doing “without observation” has been met with skepticism and the charge of confusion and falsehood. Simultaneously, some commentators think that Anscombe has captured an important truth about the first-personal character of an agent’s awareness of her actions. This paper attempts an explanation and vindication of Anscombe’s view. The key to the vindication lies in focusing on the role of practical knowledge in an agent’s knowledge of her actions. Few commentators, (...) with the exception of Moran (2004) and Hursthouse (2000), have gotten the emphasis right. The key to a proper interpretation of Anscombe’s views is to explain her claims within the context of her teleological theory of action. The result is a theory ofintentional action that makes self-knowledge of one’s own actions the norm. (shrink)

Iris Murdoch offers a distinctive conception of moral psychology. She suggests that to develop a moral psychology is to develop what she calls a soul-picture; different philosophical moral psychologies are, as she puts it, “rival soul-pictures.” In this paper I clarify Murdoch’s generic notion of “soul-picture,” the genus of which, for example, Aristotle’s, Kant’s, Nietzsche’s, and Murdoch’s constitute rival species. Are all philosophical moral psychologies soul-pictures? If not, what are the criteria that a moral psychology must meet in order to (...) qualify as a soul-picture? I propose five key dimensions. A soul-picture provides a picture of the soul or self that is 1) holistic, 2) value-rich and psychologically realistic (for Murdoch these are intertwined), 3) reflexive, 4) therapeutic and 5) the articulation of which makes use of imaginative language. (shrink)

In chapter 7 of The Varieties of Reference, Gareth Evans claimed to have an argument that would present "an antidote" to the Cartesian conception of the self as a purely mental entity. On the basis of considerations drawn from philosophy of language and thought, Evans claimed to be able to show that bodily awareness is a form of self-awareness. The apparent basis for this claim is the datum that sometimes judgements about one’s position based on body sense are immune to (...) errors of misidentification relative to the first-person pronoun 'I'. However, Evans’s argument suffers from a crucial ambiguity. 'I' sometimes refers to the subject's mind, sometimes to the person, and sometimes to the subject's body. Once disambiguated, it turns out that Evans’s argument either begs the question against the Cartesian or fails to be plausible at all. Nonetheless, the argument is important for drawing our attention to the idea that bodily modes of awareness should be taken seriously as possible forms of self-awareness. (shrink)

ABSTRACT This paper argues for a version of sceptical invariantism about knowledge on which the acceptability of knowledge-attributing sentences varies with the context of assessment.

This is a contribution to a Book symposium on The Limits of Free Will: Selected Essays by Paul Russell. Russell provides replies to three critics of The Limits of Free Will. The first reply is to Robert Wallace and focuses on the question of whether there is a conflict between the core compatibilist and pessimist components of the "critical compatibilist" position that Russell has advanced. The second reply is to Angela Smith's discussion of the "narrow" interpretation of (...) moral responsibility responsibility (as defended by R. Jay Wallace) and how best to respond to it. The third and last reply is concerned with Christopher Bennett's criticism of Russell's views concerning "motivational scepticism" and the possibility of pure practical reasons. (shrink)

In the light of Philipp Sarasin's work in Darwin und Foucault: Genealogie und Geschichte im Zeitalter der Biologie, the article delineates a genealogically articulated naturally produced culture and a cultured nature and discusses the genealogical implications of a carnal, becoming self in a world that could rightly be justified "as an aesthetical phenomenon." The article demonstrates the historicity and processual materiality as a conceptual platform for a combination of the notions of experienced carnality and a socially constructed body, demonstrating such (...) a historically embedded carnal body as a binding agent for the "social constructivist" and "biologist" approaches in sciences. Thus, the article builds a framework for the articulation of senseful, processual materiality on the backdrop of a nature-culture continuum via genealogy, suggesting the necessity for change of tone in the communication of human and life sciences via the understanding of a culturally endowed biology. (shrink)